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老藥新用：小蘗(bò)堿不僅可以預防結直腸腺瘤復發，還能緩解結腸炎

發布時間 : 2020-02-22 瀏覽量 :

有俗語云：“啞巴吃黃連，有苦說不出”，那么“啞巴”說不出的“苦”來自黃連的哪里呢？

《本草綱目》中記載，“其根連珠而色黃，故名黃連”。根莖含小檗(bò)堿（Berberine Hydrochloride，BBR，黃連素）5.56%-7.25%，也是其味苦的原因，除此之外，蕓香科植物黃皮樹的干燥樹皮川黃柏，也是小檗堿重要的來源。研究發現，小檗堿對結直腸腺瘤的復發有預防作用。

小檗堿與結直腸癌的不解之緣

結直腸癌是全球范圍內最常見的惡性腫瘤之一，近年來結直腸癌的發病率和死亡率仍然有逐年增長趨勢，大約有90%以上的結直腸癌來源于結直腸腺瘤。50歲以上人群中腺瘤患病率約為30-40%，腸鏡下切除可有效預防結直腸癌；但切除后腺瘤復發（或稱再發）率高，一年復發率可達30%或更高、3年復發率約50%左右[2]。結直腸腺瘤和結直腸癌的化學預防仍然是一個重要的公共衛生目標。

盡管結直腸癌和癌前腺瘤性息肉（腺瘤）的篩查已經成功降低了部分結直腸癌的死亡率，但在廣泛實施、相關危害和療效固有的局限性方面仍存在障礙。而化學預防，也就是使用藥物（如藥物、維生素或補充劑）抑制、延遲或逆轉致癌作用，在資源有限的環境中，化學預防是篩查的一個有吸引力的替代或補充。

2016年，美國預防服務工作組推薦使用低劑量的阿司匹林，用于預防特定心血管風險人群的心血管疾病和結直腸癌[1]。然而，對阿司匹林潛在副作用的擔憂引起了人們對其他化學預防劑的興趣，從藥用植物中提取的異喹啉季銨型生物堿——小檗堿就是其中一種。

柳葉刀：小檗堿或可預防結直腸腺瘤復發

由上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院房靜遠團隊牽頭，國內多家醫院機構共同合作完成小檗堿預防結直腸腺瘤復發的臨床潛力和安全性的最新臨床研究，發表在Lancet Gastroenterology & Hepatology上。研究結果證實：中國傳統的中藥黃連的提取物小檗堿，具有一定的預防結直腸癌前疾病腺瘤腸鏡下切除后復發的作用。[2]

這項大規模的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗納入1108名18-75歲結直腸腺瘤患者（受試者具有1-6處結直腸腺瘤組織學病變，并在研究前6個月內接受完整的息肉切除手術），將其隨機分為小檗堿組（n=553，每天兩次，每次0.3g）和安慰劑組（n=555），隨訪兩年。研究至2018年12月，最終小檗堿組中有429名受試者和安慰劑組中462名受試者完成了整個研究，并納入最終分析集。

研究流程簡圖圖源：參考文獻[2]
研究發現，小檗堿組的155名（36%）、安慰劑組的216名患者（47%）在隨訪腸鏡中復發結直腸腺瘤。經卡方檢驗和Mantel-Haenszel檢驗后，證明小檗堿能有效降低腺瘤復發的風險；在隨訪腸鏡中發現的息肉樣病變，小檗堿組出現183名（43%）安慰劑組的255名患者（55%），可見小檗堿對所有息肉樣病變，包括腺瘤和鋸齒狀病變，具有顯著的預防作用。

隨訪期間腺瘤復發，出現息肉樣病變的統計數據圖源：參考文獻[2]
小檗堿的腸道菌群代謝產物可緩解結腸炎

小檗堿還被廣泛用于治療痢疾和結腸炎，但血液濃度通常低于1%，因此小檗堿的腸道菌群代謝產物可能發揮生物活性功能。來自廣州中醫藥大學的蘇子仁團隊與謝建輝團隊在Pharmacological Research上發表的一項研究[3]，發現小檗堿的一種新型腸道菌群代謝產物——氧化小檗堿（OBB），可通過靶向TLR4-Myd88-NF-κB通路，顯著緩解DSS（葡聚糖硫酸鈉）誘導的小鼠結腸炎。

研究首先用含3%DSS的飲用水誘導小鼠患急性結腸炎，然后給小鼠口服OBB，每天一次，連續干預八天。分析臨床癥狀，并收集生物樣本進行免疫應答、腸道屏障功能和腸道微生物群分析。

OBB緩解DSS誘導結腸炎小鼠模型圖源：參考文獻[3]
結果表明，OBB顯著緩解DSS誘導結腸炎小鼠模型的臨床癥狀、結腸縮短、組織損傷等，其療效與硫唑嘌呤（AZA）相似，且優于BBR；OBB顯著改善結腸炎癥應答和腸上皮屏障功能障礙。機制上，OBB通過下調TLR4及MyD88的表達，抑制IκBα磷酸化和NF-κB p65從細胞質向細胞核的易位，從而抑制TLR4-MyD88-NF-κB信號通路；除此之外，OBB還可調節并恢復DSS引起的腸道菌群失調。

通過上述研究，發現小檗堿有助于緩解結腸炎并在降低結直腸腺瘤復發風險上有效且安全，可作為息肉切除后化學預防的一種選擇。不過，之后小檗堿是否會成為結腸炎、腺瘤切除后預防復發的常用藥，并應用到臨床實踐中？我們拭目以待。

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