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Cell：清華大學(xué)張強(qiáng)鋒等解析細(xì)胞內(nèi)新冠病毒RNA結(jié)構(gòu)，利用人工智能發(fā)現(xiàn)靶向宿主蛋白的重定位藥物

發(fā)布時(shí)間 : 2021-02-14 瀏覽量 :

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）是造成全世界新冠肺炎大流行的罪魁禍?zhǔn)住＝刂鼓壳埃澜绶秶鷥?nèi)已經(jīng)有超過(guò)1億人感染新冠病毒，超過(guò)兩百萬(wàn)人死亡。新冠病毒是一種單股正鏈RNA病毒，病毒RNA基因組本身既編碼了遺傳信息，也是病毒基因組復(fù)制的調(diào)控中心。理解新冠RNA基因組的結(jié)構(gòu)以及與之相互作用的宿主蛋白，可以幫助我們更好地開(kāi)發(fā)治療新冠的藥物。

近日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 張強(qiáng)鋒 課題組與協(xié)和醫(yī)學(xué)院 王健偉 課題組以及清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院 丁強(qiáng) 課題組合作，在Cell 雜志在線(xiàn)發(fā)表了題為： In vivo structural characterization of the SARS-CoV-2 RNA genome identifies host proteins vulnerable to repurposed drugs 的研究論文【1】。

該研究利用icSHAPE技術(shù)，解析了感染細(xì)胞內(nèi)新型冠狀病毒RNA基因組的二級(jí)結(jié)構(gòu)，以及其他6種冠狀病毒屬RNA非編碼區(qū)的二級(jí)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了新冠病毒多個(gè)重要的RNA結(jié)構(gòu)元件。

同時(shí)， 利用課題組最新開(kāi)發(fā)的人工智能算法PrismNet 【2】， 預(yù)測(cè)并驗(yàn)證了多個(gè)與病毒RNA相互作用的宿主蛋白，并找到了潛在抗新冠的重定位藥物 （repurposed drugs）。

新冠病毒RNA結(jié)構(gòu)解析，保守RNA結(jié)構(gòu)鑒定，互作宿主蛋白發(fā)現(xiàn)以及抗病毒藥物篩選

無(wú)論是新冠肺炎 (COVID-19) 、非典 (SARS) 、還是中東呼吸綜合征 (MERS) ，其病原體都是單鏈RNA病毒。病毒RNA會(huì)折疊成復(fù)雜的RNA結(jié)構(gòu)，在病毒的生命過(guò)程調(diào)控中起重要作用。很多研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種病毒的非編碼區(qū)RNA結(jié)構(gòu)可以調(diào)控病毒的翻譯、復(fù)制以及穩(wěn)定性。

張強(qiáng)鋒課題組一直致力于從RNA結(jié)構(gòu)的角度研究病毒的生活周期并開(kāi)發(fā)新的抗病毒策略。2018年，該課題組利用icSHAPE技術(shù)與PARIS技術(shù)解析了寨卡病毒亞洲株系（流行株，致病性較高）與非洲株系（非流行株，致病性較低）的RNA結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了一個(gè)在亞洲株系中特異存在的5'非編碼區(qū)域與E蛋白編碼區(qū)域的長(zhǎng)距離相互作用。破壞該相互作用會(huì)抑制病毒的擴(kuò)增，為解釋不同株系間的致病性差異以及病毒的適應(yīng)性進(jìn)化提供了新的認(rèn)識(shí) (Li et al., 2018) 。

新冠肺炎疫情爆發(fā)之后，張強(qiáng)鋒課題組與協(xié)和醫(yī)學(xué)院王建偉課題組以及清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院丁強(qiáng)課題組迅速行動(dòng)，在之前研究基礎(chǔ)上，不僅解析了新冠及其相關(guān)病毒的RNA結(jié)構(gòu)，還利用新開(kāi)發(fā)的深度學(xué)習(xí)模型PrismNet，嘗試從新的角度尋找有效的抗病毒藥物。

作者首先利用icSHAPE技術(shù)解析了侵染細(xì)胞內(nèi)以及體外重新折疊的新冠病毒RNA全基因組二級(jí)結(jié)構(gòu)。利用共進(jìn)化信息以及能量最低原則，同時(shí)整合實(shí)驗(yàn)獲得的icSHAPE數(shù)值，作者構(gòu)建了全長(zhǎng)3萬(wàn)堿基的新冠病毒RNA結(jié)構(gòu)模型。與此同時(shí)，作者合成了已知的6種其他冠狀病毒的非編碼區(qū)及其附近區(qū)域的序列。通過(guò)體外轉(zhuǎn)錄，作者解析了其他冠狀病毒的體外RNA結(jié)構(gòu)。

新冠病毒RNA結(jié)構(gòu)研究方案示意圖

通過(guò)結(jié)構(gòu)模型，作者 找到了37個(gè)保守的RNA結(jié)構(gòu)元件，并通過(guò)反義多聚核酸 （ASO）干擾RNA結(jié)構(gòu)，以及引入突變破壞RNA結(jié)構(gòu)，并且引入互補(bǔ)突變恢復(fù)RNA結(jié)構(gòu)等實(shí)驗(yàn)手段驗(yàn)證了相關(guān)RNA結(jié)構(gòu)元件對(duì)病毒復(fù)制的重要作用。通過(guò)比較不同種類(lèi)冠狀病毒RNA結(jié)構(gòu)，作者發(fā)現(xiàn)，雖然不同冠狀病毒間具有較低的序列保守性，但是卻有較高的結(jié)構(gòu)保守性以及非常相似的結(jié)構(gòu)模式。通過(guò)對(duì)病毒不同蛋白對(duì)應(yīng)的RNA結(jié)構(gòu)與翻譯速率以及病毒亞基因組表達(dá)量的關(guān)聯(lián)分析，作者發(fā)現(xiàn)RNA結(jié)構(gòu)會(huì)影響病毒亞基因組的表達(dá)量以及蛋白的表達(dá)量。

在張強(qiáng)鋒課題組另外一個(gè)工作中，他們通過(guò)整合細(xì)胞內(nèi)RNA結(jié)構(gòu)信息，利用深度學(xué)習(xí)算法構(gòu)建了預(yù)測(cè)RNA結(jié)合蛋白-RNA相互作用的PrismNet模型 【2】 。

在這項(xiàng)工作中，作者利用細(xì)胞內(nèi)新冠病毒RNA結(jié)構(gòu)，通過(guò)PrismNet模型預(yù)測(cè)了42個(gè)與新冠RNA相互作用的宿主蛋白。針對(duì)宿主蛋白，作者找到了多個(gè)可以抗新冠的重定位藥物。利用多種新冠病毒細(xì)胞培養(yǎng)模型，作者在不同細(xì)胞內(nèi)驗(yàn)證了多種重定位藥物能有效抑制新冠病毒復(fù)制，為抗新冠藥物的開(kāi)發(fā)提供了一個(gè)新的思路。

據(jù)悉，清華大學(xué)張強(qiáng)鋒研究員、協(xié)和醫(yī)學(xué)院王健偉教授以及清華大學(xué)丁強(qiáng)研究員為論文共同通訊作者；清華大學(xué)博士后孫磊、清華大學(xué)博士生李盼、鞠曉輝、協(xié)和醫(yī)學(xué)院博士后饒健以及清華大學(xué)博士生黃文澤為論文共同第一作者；協(xié)和醫(yī)學(xué)院任麗麗研究員和清華大學(xué)博士生徐魁為本研究做出了重要貢獻(xiàn)。

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TAG：清華大學(xué) 細(xì)胞新冠病毒 RNA結(jié)構(gòu) 人工智能

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